都正科普丨驚！這么多人都不知道的事兒！TDM與腫瘤治療
發(fā)布時(shí)間：
2019-04-29
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治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，簡(jiǎn)稱TDM），是通過測(cè)定血液中或其它體液（如唾液、尿液等）中藥物的濃度，并利用藥代動(dòng)力學(xué)原理制定個(gè)體化給藥方案，以避免或減少毒副作用。
化療是化學(xué)藥物治療的簡(jiǎn)稱，通過使用化療藥物殺滅癌細(xì)胞達(dá)到治療目的。化療和手術(shù)、放療一起并稱腫瘤治療的三大傳統(tǒng)手段。
手術(shù)和放療屬于局部治療，只對(duì)治療部位的腫瘤有效，對(duì)于潛在的轉(zhuǎn)移病灶和已經(jīng)發(fā)生臨床轉(zhuǎn)移的癌癥就難以發(fā)揮有效治療了。而化療是一種全身治療的手段，無論采用什么途徑給藥，化療藥物都會(huì)隨著血液循環(huán)遍布全身的絕大部分器官和組織。
因此，對(duì)一些有全身播撒傾向的腫瘤及已經(jīng)轉(zhuǎn)移的中晚期腫瘤，化療都是主要的治療手段。
臨床使用的化療藥物均有不同程度的毒副作用，它們?cè)跉[瘤細(xì)胞的同時(shí)，也殺傷正常細(xì)胞，尤其是殺傷血液、淋巴組織細(xì)胞等，從而破壞人體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤可能迅速發(fā)展，造成嚴(yán)重后果。
因此，對(duì)于化療藥物進(jìn)行濃度監(jiān)測(cè)，適時(shí)調(diào)整給藥方案，有助于減少毒副作用，提高患者生存期和生存質(zhì)量。
目前藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系較明確的化療藥物有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶類、紫杉醇等，這些藥物的TDM運(yùn)用較為成熟。
甲氨蝶呤
氨蝶呤（Methotrexate，MTX），為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制而達(dá)到抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁殖。
甲氨蝶呤主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病、高風(fēng)險(xiǎn)淋巴瘤、骨肉瘤等疾病的治療[1]。通常大劑量的甲氨蝶呤治療過后，需要使用甲酰四氫葉酸鈣（CF）實(shí)施解救。甲氨蝶呤治療的藥效和毒性往往伴隨發(fā)生，都與濃度及維持時(shí)間密切相關(guān)。因此在給藥之后的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，需要檢測(cè)其血藥濃度，用來判斷是否排泄延遲引發(fā)毒副作用，及時(shí)調(diào)整CF的解救劑量。
氟尿嘧啶類
以5-氟尿嘧啶（5-Fu）為代表氟尿嘧啶類藥物，是治療結(jié)直腸癌、頭頸部癌、胃癌、胰腺癌及乳腺癌的主要藥物。雙氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）的活性影響5-Fu的代謝，體內(nèi)DPD酶缺乏的患者在接受5-Fu治療后可造成嚴(yán)重甚至危及生命的不良反應(yīng)。盡管如此，受檢測(cè)方法的限制，DPD酶檢測(cè)并未得到推廣。此外DPD酶不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)毒性，只能用作參考。有研究表明，5-Fu的毒性與血藥濃度及AUC（藥時(shí)曲線下面積）具有更緊密的聯(lián)系，通過TDM預(yù)測(cè)毒性的做法得到了更多的認(rèn)同[2]。
紫杉醇
紫杉醇（taxol）是從短葉紫杉樹皮中提取的一種天然生物堿，目前其應(yīng)用十分廣泛，主要對(duì)卵巢癌有良好的治療效果，對(duì)胃癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等也具有一定療效。
有專家指出，紫杉醇血藥濃度大于0.05 μmol/L的持續(xù)時(shí)間是臨床預(yù)測(cè)結(jié)局的良好指標(biāo)，腫瘤完全緩解、部分緩解的比例以及無進(jìn)展生存期與該時(shí)間呈正相關(guān)。血藥濃度大于0.1 μmol/L的持續(xù)時(shí)間和中性粒細(xì)胞百分比降低具有顯著相關(guān)性[3]。
以上幾種作為實(shí)施TDM的化療藥物代表，在臨床已得到運(yùn)用。還有部分藥物劑量與療效和毒性相關(guān)性明確，但是靶值范圍尚有爭(zhēng)議，尚需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持，未來有望應(yīng)用于臨床中，如鉑類、白消安、蒽環(huán)類等。還有大部分抗腫瘤藥物劑量與療效和毒性的關(guān)系尚不明確，需要更深入的研究。
此外，對(duì)于靶向藥物，同樣也應(yīng)進(jìn)行TDM，目前在小分子藥物中研究較多，如用于治療慢性髓性白血病（CML）和惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）的伊馬替尼（Imatinib），有研究表明，其臨床療效與其谷濃度密切相關(guān)。在歐洲的白血病治療建議中，對(duì)于CML患者的療效應(yīng)通過血藥濃度監(jiān)測(cè)進(jìn)行評(píng)估[4]。
大分子靶向藥物，將是TDM發(fā)展的下一個(gè)方向。
參考文獻(xiàn)：
[1] Ackland S P, Schilsky R I. High-dose methotrexate: a critical reappraisal[J]. J Clin Oncol, 1987, 5(12)
[2] 劉敬弢，張艷華. 抗腫瘤治療藥物監(jiān)測(cè)與合理應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志，2015,24(16)
[3] Jiko M，Yano I，Sato E. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics
of paclitaxel with carboplatin or gemcitabine，and effects of CYP3A5 and MDR1 polymorphisms in patients with urogenital cancers[J]. Int J Clin Oncol，2007，12(4)：284.
[4]王晶，李雅倩，周于祿，張曦，裴齊. 抗腫瘤藥物的治療藥物監(jiān)測(cè)研究[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，34(24)
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